Opioid prescribing and consumption after head and neck free flap reconstruction: what is the evidence for multimodal analgesia?
Editorial Commentary

头颈部游离皮瓣重建术后阿片类药物的开具和使用情况：多模式镇痛的证据是什么？

John D. Cramer1, Chad M. Brummett2,3, Michael J. Brenner4

1Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA; 2Bert N LaDu Professor of Anesthesiology, Michigan Opioid Prescribing Engagement Network, Ann Arbor, MI, USA; 3University of Michigan, Department of Anesthesiology, Ann Arbor, MI, USA; 4Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

Correspondence to: Michael J. Brenner, MD, FACS. Associate Professor of Otolaryngology-Head & Neck Surgery, University of Michigan Medical School, 1500 East Medical Center Drive/1903 Taubman Center SPC 5312, Ann Arbor, MI 48104, USA. Email: mbren@med.umich.edu.

Comment on: Go BC, Go CC, Chorath K, et al. Multimodal Analgesia in Head and Neck Free Flap Reconstruction: A Systematic Review. Otolaryngol Head Neck Surg 2021. [Epub ahead of print]. doi: 10.1177/01945998211032910.

Received: 16 November 2021; Accepted: 30 November 2021; Published: 30 June 2022.

doi: 10.21037/joma-21-19

所有阿片类药物的应用都存在成瘾、物质使用障碍和过量致死的风险[1]，应用阿片类药物的时间越长，其风险越高[2]。对于需要行肿瘤切除手术和微血管游离皮瓣重建术的晚期头颈部癌症患者来说，由于治疗的复杂性和需要较长的恢复时间，阿片类物质使用障碍的风险随之增加。研究表明，41%～64%的头颈部癌症患者在治疗后的3个月内会持续使用阿片类药物[3,4]。有些患者在术前就已经使用了阿片类药物进行镇痛治疗，还有许多行头颈部肿瘤手术的患者，是在手术的术中或术后才首次接触到阿片类药物。近年来，越来越多的研究者对尽量减少该患者群体持续使用阿片类药物的策略进行了研究，研究的重点是阿片类药物的节俭策略或去阿片化策略。

游离皮瓣重建术后的多模式镇痛

Go等人近日对头颈部游离皮瓣重建术中的多模式镇痛进行了系统回顾[5]。他们对10项研究进行了归纳总结，共涉及1 253例患者（其中包括594例采用多模式镇痛方案的患者和659例对照组患者）。这些研究包括2项随机对照试验、1项前瞻性队列匹配研究，以及7项回顾性研究。多模式镇痛策略所涉及的药物及镇痛方法较为广泛，其中包括加巴喷丁（73%）、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs；45%）、对乙酰氨基酚（44%）、皮质类固醇（25%）、氯胺酮（7%），以及下肢神经阻滞（3%）。4项研究使用了术前镇痛【对乙酰氨基酚和（或）加巴喷丁和（或）美洛昔康/塞来昔布和（或）曲马多】。

对现有研究的总结强调了多模式镇痛在头颈部游离皮瓣重建术中的潜在好处，但也强调了该种镇痛模式需要细致的规划方案。在10项研究中，有8项研究的多模式镇痛明显减少了围手术期的阿片类药物消耗；有1项研究发现，多模式镇痛将患者的住院时间从10.6天减至7.8天[6]。有些研究并未发现术后阿片类药物使用减少，在这些研究中，NSAIDs不作为标准化镇痛方法的一部分。Townsend等人研究了在术后第0～3天将口服加巴喷丁（300 mg，每12 h一次）加入多模式镇痛方案的效果，研究结果未发现该种方案对阿片类药物的消耗有影响，这与另一项有关术后疼痛的大型系统回顾和荟萃分析中描述的加巴喷丁镇痛效果相对较弱的发现一致[7]。Schleiffarth等人的回顾性研究主要聚焦于使用NSAIDs药物进行抗血小板治疗[8]，因此没有相关性。

Schleiffarth等人的研究[8]并非为研究多模式镇痛而设计，因此在解释其研究结果时必须特别注意这一背景。微血管外科医生对一组患者使用酮咯酸作为抗血小板药物，对另一组患者使用325 mg阿司匹林作为抗血小板药物，第三组患者则没有使用任何抗血小板药物。研究中并未提及多模式镇痛，因此关于非甾体类药物相关的镇痛效果的解释具有局限性。另外，酮咯酸组的骨皮瓣数量为40.5%，而对照组为23%。当作者对骨皮瓣、阿司匹林的使用和患者年龄进行校正后，酮咯酸组的患者每天消耗的吗啡毫克当量减少了12，尽管亚组分析不具有统计学意义（P=0.07）。在这项研究中，牵强的解释和缺乏随机化的局限性强调了在多模式镇痛领域开展更多前瞻性研究的必要性。

加巴喷丁

多模式镇痛疗法中，加巴喷丁引起的争议最多。FDA只批准加巴喷丁用于治疗带状疱疹后遗神经痛及癫痫，不包括治疗术后疼痛，但其在术后环境中的应用得到了广泛研究。加巴喷丁是目前头颈部微血管手术后多模式镇痛研究中采用最多的镇痛药[5]。对于加巴喷丁的给药方式，在4项研究中采取了术前进行单剂量给药的方案，在3项研究中则采取了术后给药的方案[5]。Verret等人对281项术后应用加巴喷丁的随机对照试验（24 682名患者）进行了荟萃分析[7]。与Go等人类似，这些试验通常将加巴喷丁作为多模式镇痛的一种进行研究，68%的试验研究了术前单剂量给予加巴喷丁的效果。

这些分析引发了对给予加巴喷丁的作用和风险-效益权衡的一次重大重新评估。加巴喷丁会导致阿片类药物消耗量（-7.9 mg，CI：-8.8～-7.0 mg）和术后恶心呕吐发生率（OR 0.77，CI：0.72～0.82）出现统计学意义上的减少，但其在急性疼痛治疗效果的差异方面，以及对术后慢性疼痛的减少方面均无临床意义。这些发现反映了加巴喷丁对术后疼痛的疗效有限。一项关于单剂量加巴喷丁疗效的Cochrane综述发现，使用加巴喷丁减少50%术后急性疼痛的需治疗人数（number needed to treat，NNT）为11（95%CI：6.4～35）[9]。加巴喷丁与头晕（OR 1.25，CI：1.13～1.39）和视觉障碍（OR 1.89，CI：1.53～2.33）的增多有关。加巴喷丁也有镇静状态和成瘾的风险。

NSAIDs

头颈部游离皮瓣重建术的多模式镇痛策略中，NSAIDs是第二大类镇痛药。纳入随机对照试验的荟萃分析对“联合应用对乙酰氨基酚和NSAIDs是应对术后急性疼痛最安全和有效的策略之一”这一观点提供了证据支持[9,10]。例如，联合应用400 mg布洛芬和1 000 mg对乙酰氨基酚可以使减少50%术后急性疼痛的NNT达1.5（CI：1.4～1.7），这种药物策略明显优于10 mg羟考酮和650 mg对乙酰氨基酚的组合（NNT为2.7；CI：2.4～3.1）[9]。头颈部游离皮瓣重建术不仅术后出血的风险高，而且出现吻合口血栓的风险也很高，这两种情况都会危及皮瓣的存活。NSAIDs似乎不影响皮瓣的存活率[11]，但却显而易见地减少了阿片类药物的使用量[12-14]。

虽然NSAIDs在头颈部手术和其他耳鼻喉科手术中出色的安全性令人放心，但外科医生还是应该充分了解该种药物相关的出血风险。目前有几类NSAIDs，包括非选择性COX-1和COX-2抑制药，如布洛芬；临床上一般首选COX-2抑制药，如美洛昔康，以及选择性COX-2抑制药，如塞来昔布。选择性COX-2抑制药不会增加出血的风险，但具有强COX-1抑制作用的NSAIDs会损害血小板功能，有可能影响出血的发生率，尽管这种影响在临床上并不一定能检测到[15]。

此前未纳入系统回顾的回顾性研究表明，术前或术后使用非选择性NSAIDs与头颈部游离皮瓣重建术的出血、血肿风险增加有关[16,17]。在Go等人的系统回顾中纳入的研究使用了不同类型的NSAIDs，包括选择性COX-2抑制药（4项研究中使用塞来昔布）、部分选择性COX-2抑制药（1项研究中使用美洛昔康）、非选择性NSAIDs（分别有1项研究使用酮咯酸和布洛芬），以及阿司匹林（1项研究中使用）。综述纳入的使用NSAIDs的研究中均未发现出血、血肿或皮瓣移植失败的风险增加[5]。但系统回顾中的大多数数据是基于选择性COX-2抑制药的。

这些有限的数据和不同的给药方案并不能得出确切的结论，但对现有证据的保守解释是，COX-2抑制药不会增加头颈部游离皮瓣重建术的出血、血肿或皮瓣受损的风险。判断非选择性NSAIDs是否影响并发症发生率还需要更多的前瞻性研究数据。其他外科领域的大型荟萃分析数据指出，非选择性NSAIDs会导致出血风险略有增加（OR 1.2），但因为出血频率相对下降，所以绝对增加的出血风险很小[18]。因此，特别关注出血风险的外科医生可以考虑使用选择性COX-2抑制药。

多模式镇痛的临床策略标准化

头颈部手术患者的围手术期疼痛管理策略似乎充满了异质性：头颈部癌症部位和阶段各不相同、接受的修复手术类型多样、合并症涉及范围广泛。有些患者已有阿片类药物使用史，这使手术麻醉难度更上了一层。被研究数据所支撑的、具有循证医学依据的多模式镇痛是改善疼痛管理方案中最具前景的临床策略，但如何实现临床策略标准化仍是一个问题。

综合化的多模式镇痛方案为实现最佳临床策略提供了最可靠的途径。首先要让关键的利益相关者参与进来，收集患者阿片类药物消耗量和患者报告的疼痛管理结果的数据。跟踪临床医生的处方，了解阿片类药物使用障碍或镇痛不足的风险因素可以进一步完善临床工作[12,19]。成功的方案通常采用质量改进的视角，利用临床日常工作中产生的数据进行反复的改进，形成良性循环[20]。理想情况下，可以让高风险患者与疼痛管理的专家进行交流，后者可以根据需要调整治疗。

总之，在头颈部癌症的修复手术中，多模式镇痛是一项需要高度协作的任务，涉及各学科的合作。将护士、专职医疗人员、患者和家属与外科医生和麻醉医生协同起来，从而改善治疗结果。对有气管切开或其他复杂需求的患者而言，多学科联合的方法具有特别的价值[21,22]。此外，让学习者参与进来是应用质量改进措施的关键步骤[23,24]，同时，以此为契机培养未来能有效管理阿片类药物的倡导者。头颈部手术患者围手术期管理的最佳临床策略仍主要依靠专家共识[25]。随着手术和化放疗技术的进步，循证依据不断成熟，癌症治疗不断发展，对临床策略进行持续的调整也是很有必要的。

结论

虽然有证据支持大型头颈部手术后使用多模式镇痛方案，但这些证据也给我们留下了许多问题。多模式镇痛可以安全地减少围手术期的阿片类药物消耗，且不增加头颈部游离皮瓣重建术后的疼痛或并发症。但是，研究内部和研究之间仍存在异质性，制定术后开具阿片类处方药物最佳路径迫在眉睫[20]。以对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药为基础的用药方案为多模式镇痛提供了可靠的证据支持，而加巴喷丁和其他辅助性镇痛药的作用尚未完全明确。尽管加巴喷丁作为一种镇痛药，有一定的镇痛效果，但这一效果的临床意义尚未确定。此外，加巴喷丁有成瘾性，经常引起头晕、视觉障碍和镇静状态。支持皮质类固醇、氯胺酮和下肢神经阻滞作用的证据同样有限。最佳的多模式镇痛方案尚未确定，镇痛策略将随着头颈部癌症治疗的发展而不断变化。

Acknowledgments

Funding: National Institute on Drug Abuse (NIH RO1 DA042859).

Footnote

Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the editorial office, Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia. The article did not undergo external peer review.

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-21-19/coif). CMB receives funding from the Michigan Department of Health and Human Services and the National Institute on Drug Abuse (RO1 DA042859). He is also a consultant for Heron Therapeutics, Vertex Pharmaceuticals, Alosa Health, and the Benter Foundation, and he provides expert medical testimony. The other authors have no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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译者介绍
金晨昱
上海交通大学医学院博士研究生在读，现就职于上海交通大学医学院附属第九人民医院。（更新时间：2022/8/25）
审校介绍
夏明
Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia （JOMA）执行主编。上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科副主任医师，副教授，硕士研究生导师；麻醉学博士，博士后。现担任中华口腔医学会口腔麻醉学专业委员会全国常务委员、上海市疼痛科临床质量控制中心专家委员会委员、中华口腔医学会镇静镇痛分会全国委员等学术职务。（更新时间：2022/8/25）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/joma-21-19
Cite this article as: Cramer JD, Brummett CM, Brenner MJ. Opioid prescribing and consumption after head and neck free flap reconstruction: what is the evidence for multimodal analgesia? J Oral Maxillofac Anesth 2022;1:17.

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