The progress in the clinical application of opioid-free anesthesia: a narrative review
Review Article

去阿片化麻醉的临床应用研究进展

Qingfeng Wei1, Ming Xia2

1Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesiology, Xuzhou Medical University, Xuzhou, China; 2Department of Anesthesiology, The Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, China

Contributions: (I) Conception and design: Both authors; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: None; (IV) Collection and assembly of data: Both authors; (V) Data analysis and interpretation: Both authors; (VI) Manuscript writing: Both authors; (VII) Final approval of manuscript: Both authors.

Correspondence to: Ming Xia. Department of Anesthesiology, The Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Manufacturing Bureau Road 639, Huangpu District, Shanghai, China. Email: xiaming1980@xzhmu.edu.cn.

背景与目的：去阿片化麻醉（opioid-free anesthesia, OFA）是一种全新的麻醉理念，然而国际麻醉学界对其评价尚存在争议，本文对OFA的优缺点、临床应用及其面临的挑战等最新研究进展作一综述。研究表明，阿片类药物滥用、误用会产生一系列严重问题，为权衡利弊，阿片类镇痛药在麻醉与疼痛管理中的合理使用已引起国内外广大学者的重视。尽管目前我国手术患者阿片类药物用量较低，但上升趋势明显，因此麻醉医生应积极处理阿片类药物不良反应及滥用、成瘾问题。在过去的30年里，减少或去除术后阿片类药物应用的想法驱动了术后疼痛管理工作的进展。然而，根据现代麻醉的概念，我们应该积极探索如何在围术期去除阿片类药物，以实现平衡的、无阿片类药物的麻醉方法（即去阿片类药物麻醉）。

方法：使用相关关键词搜索PubMed、Cochrane和Scopus数据库。查阅1993年12月—2021年12月发表的所有类型的、与成年人相关的英文出版物。

主要内容和发现：癌症手术和头颈部颌面手术可能是OFA潜在的适应证。

结论：作为多模式麻醉方法的一部分，OFA已被证明在某些特定类型的手术中是有效的。我们应该对其进行进一步研究和发展。

关键词：去阿片化；去阿片化麻醉（OFA）；多模式麻醉

Received: 14 February 2022; Accepted: 05 March 2022; Published: 31 March 2022.

doi: 10.21037/joma-22-7

概述

阿片类药物用于缓解疼痛可追溯至17世纪，随着医疗的发展以及对阿片类药物的研究与研发，阿片类药物已经广泛应用于临床治疗中，强效阿片类药物更是凭借其强大的镇痛作用，成为治疗急慢性疼痛的主要药物[1]。然而，阿片类药物是一把双刃剑，它在带来有效镇痛作用的同时，也不可避免地带来其他不良反应，比如呼吸抑制、恶心呕吐、痛觉过敏、免疫抑制、皮肤瘙痒、肌阵挛等。针对围术期使用阿片类镇痛药带来的不良反应的回顾性研究表示，发生这些不良反应的患者的病情转归差、住院时间长、再住院率高，医疗费用增加，从而降低患者满意度[2]。近年来对阿片类药物的研究表明，围术期阿片类药物的应用可能与术后不良事件发病率与死亡率提高有关，并与肿瘤患者术后的复发或转移密切相关[3]。

随着“舒适化医疗”概念的提出，医学界对疼痛管理也更加重视，希望可以在有效镇痛下，尽量避免或减少不良反应的发生。OFA是一种结合多种非阿片类药物和（或）技术的多模式麻醉策略，可在不使用阿片类药物的情况下获得高质量麻醉[4]。阿片类镇痛药的作用机制是作用于阿片受体，从而阻断痛觉神经的传导、传递。研究表明，这种抗伤害性感觉传导可以通过干扰各种神经介质实现，并非只能通过阿片类药物实现[5]。目前已公布多个OFA方案，这些方案均包括大量非阿片类药物的使用，从而使术后阿片类药物的需求大幅减少。比如，静脉注射利多卡因可阻断钠通道和伤害性刺激引起的外周神经元放电，抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，发挥镇痛和催眠作用，抑制自主神经系统（autonomic nerves system, ANS）对手术应激的反应；氯胺酮能产生镇痛和催眠作用，并且可以防止术后痛觉过敏；可乐定、右美托咪啶刺激位于中枢神经系统的α2-肾上腺素能受体，产生镇静、催眠、解焦虑、解交感和镇痛作用，是OFA的良好佐剂；非甾体抗炎药（NSAIDs）可减少50%吗啡的使用，NSAIDs与地塞米松均可产生镇痛作用。此外，神经阻滞、针刺、局麻药局部浸润等技术都可提供镇痛作用[6]。并且OFA完全契合加速康复外科（ERAS）理念，采用多模式麻醉与疼痛管理，可显著改善患者预后，减少患者术后不良反应的发生，促进患者康复[7]。本综述总结了最新的研究进展、OFA的优缺点、临床应用、当前面临的挑战和展望。我们根据 Narrative Review 报告清单呈现以下文章（详见 https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-7/rc)。

方法

文献检索（信息来源；检索）

用 PubMed、Cochrane 和 Scopus数据库对1993年12月—2021年12月的文献进行了检索。搜索中使用了以下关键字：“opioid-free”;“analgesia”; “opioid-free”AND“anesthesia”OR“analgesia”; “Enhanced Recovery After Surgery”OR“ERAS”;“opioid”。文献检索于2022年1月1日—3日进行。

资格标准和研究选取

如果研究符合以下条件，则纳入研究：（1）涉及使用OFA；（2）与人类有关；（3）是临床研究或荟萃分析；（4）发表于1993年12月—2021年12月；（5）研究结果及全文以英文发表。对所有文献的标题和摘要都进行了相关性筛选。首先对通过搜索数据库和其他来源确定的所有记录进行重复筛选；其余记录按标题和摘要，进行相关性筛选；然后检索并筛选剩余文章的全文，以包含在定性综合中。从筛选文章的参考文献中确定了其他研究。所有全文文章均由 QW 确定，并由 MX 检查和批准，以确保它们符合纳入标准，并可纳入审查（表1）。

表1
表1 检索策略摘要
Full table

去阿片化技术的优点

减少围术期不良反应的发生

围术期使用阿片类药物与呼吸抑制、胃肠道功能受损、术后恶心和呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）、瘙痒、尿潴留、术后谵妄和阿片类药物成瘾有关。一项包含33项RCT研究的荟萃分析显示，与阿片类药物麻醉相比，OFA具有强烈而持久的止吐作用。这种效果在临床上很重要，在麻醉恢复室（post anesthesia care unit，PACU）中，恶心减少54%，呕吐减少66%。这些结果表明OFA是一种非常有效的预防PONV的技术[8]。在一项纳入80例妇科腔镜手术的随机对照研究中，患者被随机分成两组：基于阿片类药物麻醉组（OA组）和去阿片化麻醉组（OFA组），主要预后指标为术后24小时的QOR-40，次要预后指标为术后数字评分量表(NRS)、首次抢救镇痛时间、抢救镇痛次数、术后恶心呕吐的发生率等。结果表明，OFA组在改善次日生活质量、延长术后镇痛时间、降低术后恶心呕吐发生率等不良事件方面明显优于OA组。此外，它减少了对异丙酚的需求，保持了术中血流动力学稳定，并减少PACU中阿片类药物的消耗[9]。在各类成人手术中，OFA可明显减少阿片类药物相关不良反应，对儿科患者进行的研究也彰显了OFA方案的显著益处。有学者对接受手部手术和扁桃体切除术的儿童患者进行研究，OFA组中PONV的发病率、术后镇痛药物的使用和达到出院标准的时间都较OA组有所减少[10-12]；除了在前瞻性研究中进行评估之外，去阿片化手术疼痛管理方法还被证明对出现并发症的患者或不能使用阿片类药物方案的患者有益。例如，易患呼吸抑制的病态肥胖患者、阿片类药物诱发PONV的高风险患者、产后患者或阿片类物质诱发谵妄的患者，均已被证明受益于此项技术[13]。对MarketScan数据库（包括急诊或住院期间使用阿片类药物的患者）的分析表明，处方中含有阿片类药物的患者产生的整体医疗资源利用成本比处方中无阿片类药物的患者更高（49 766美元 vs 19 875美元）[14]。近年来研究表明，OFA可降低呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应的发生率，减少术后阿片类镇痛药的使用，降低阿片类药物滥用和成瘾风险，还可改善患者预后，促进患者康复和功能恢复，缩短住院时间，从而降低医疗费用，减轻患者经济负担，提高医疗满意度，提高医疗资源利用率，降低医疗保健成本等。

可能减少肿瘤的复发和转移

阿片类镇痛药可能促进肿瘤转移与复发。晚期癌痛患者治疗的主要目的是镇痛、减轻患者不良体验、提高生活质量、延长生存期。吗啡作为经典和“金标准”药物，一直是治疗癌痛和慢性疼痛的主要药物，但同时会引起免疫抑制、便秘和成瘾等不良反应。这意味着长期应用吗啡等阿片类药物的癌痛患者，可以有尊严地摆脱癌痛折磨，却难免肿瘤扩散和转移的危险。研究表明，阿片类药物可能通过抑制细胞免疫、刺激血管生成等作用促进肿瘤细胞生长。因此，围术期阿片类药物的使用可能会影响癌症手术患者的长期转归。研究数据表明，围术期使用阿片类药物能通过抑制巨噬细胞和B细胞等免疫细胞，产生细胞和体液免疫抑制[15]。不仅如此，Neeman等[16]研究表明，无论是体内还是体外实验，吗啡均会促进ER阴性乳腺癌组织的血管生成和癌细胞生长。而曲马多虽也作用于μ受体，但没有免疫抑制作用。一项针对2005—2010年乳腺癌患者的回顾性分析的结果表明，乳腺癌患者术后用曲马多控制疼痛可明显降低术后复发和死亡率，且体外实验表明曲马多通过肾上腺素能受体途径抑制增殖、诱导凋亡，以及作用于5-HT受体和TRPV 1等，从而发挥抗肿瘤作用[17]。

非阿片类镇痛药或技术可能对肿瘤转移与复发具有负向调节作用。OFA通过使用氯胺酮、右美托咪定、局麻药、神经阻滞等药物或技术代替阿片类药物的作用，通过调节阿片作用实现负向调节肿瘤转移效应。对患有侵袭性前列腺癌的手术患者的回顾分析[18]的结果表明，与阿片类药物联合全身麻醉的患者相比，通过硬膜外镇痛联合全身麻醉者前列腺癌的复发率降低57%。研究分析，多数酰胺类局麻药不仅可减少阿片类镇痛药的使用，并且可通过抑制各种细胞因子生成或阻滞神经传导等多种途径，抑制肿瘤细胞增殖和转移，诱导其凋亡，从而产生抗肿瘤效应[19]。异丙酚-椎旁神经麻醉(PPA)是一种独特的结合椎旁神经阻滞(PVBs)和异丙酚的麻醉方式，可调节手术期间的细胞微环境[20]。一项小样本随机对照研究表明，PPA具有减弱围手术期免疫抑制的作用[21]。另一项纳入120例食管癌手术患者的研究对比了全身麻醉、椎旁神经阻滞联合全身麻醉以及硬膜外麻醉联合全身麻醉，发现椎旁神经阻滞或硬膜外麻醉与全身麻醉相结合，可改善食管癌手术患者的围术期免疫功能和长期结局[22]。但近期也有研究表明，与挥发性麻醉药（七氟烷）和阿片类药物相比，区域麻醉镇痛（椎旁阻滞和丙泊酚）并不能减少根治手术后乳腺癌的复发，乳房切口持续疼痛比例和严重程度相似。临床医生既可以选择区域麻醉镇痛，也可以选择全身麻醉镇痛，并不影响乳腺癌复发和切口持续疼痛[23]。因此阿片类药物可能促进肿瘤转移复发的作用仍需进一步深入研究。

去阿片化技术的缺点

血流动力学不稳定

阿片类药物在麻醉过程中，除了产生有效的镇痛作用外，还通过抑制交感神经系统来稳定血液动力学。一项胸部手术的临床对照试验表明，OFA组高血压事件发生率相比阿片类药物麻醉组显著增多[24]。一项针对去阿片麻醉对心脏手术术后影响的回顾性研究的结果则表明，OFA可能与某些不良反应有关，如较高的不良血流动力学事件发生率或有毒血浆水平引起的不良反应。去甲肾上腺素和抗高血压药的使用有增加的趋势，可能与异丙酚用量的增加、乌拉地尔/尼卡地平的半衰期以及利多卡因的血管活性作用等因素有关[7]。

非阿片类镇痛药或技术的不良反应

OFA的观点是避免术中使用阿片类药物将会带来更好的预后效果。在全身麻醉期间减少阿片类药物、伍用多种镇痛药可能会导致患者发生预料之外的特异性不良事件、药物相互作用和协同药物特异性不良事件[25]。不同镇痛药在作用机制、药效、疗效、不良反应及药物-药物相互作用等方面存在差异。如区域神经阻滞技术可能有局麻药过量中毒、出血等不良反应；非阿片类药物如NSAIDs有镇痛封顶剂量，且可能与血小板功能异常、胃肠道功能减弱及出血，以及肾功能异常有关；对乙酰氨基酚没有抑制血小板聚集、胃肠道蠕动、心血管活性及引发出血等一些NSAIDs相关的不良反应，但镇痛作用轻微，无抗炎作用[4]。

缺乏精确的监测指标

目前缺乏准确的生物学监测指标来监测术中伤害感受。交感神经/副交感神经的平衡用于解决术中伤害刺激带来的不良事件。从阿片类药物麻醉向OFA麻醉的转变，引发了伤害感受性监测的问题，即监测对麻醉和手术压力的病理生理反应[26]。目前“伤害感受”仍然经常被误解为“疼痛”，但二者有实质性差异。疼痛是一种令人不快的主观感受，伴或不伴有实质性组织损伤。伤害感受输入到达中枢神经系统会引起中枢敏感化，而中枢敏感化又会导致急性和持续性术后疼痛，麻醉医生需要对术中伤害感受进行直接评估。因此，研发准确的术中伤害感受监测仪器为OFA面临的一大挑战[27]。

去阿片化麻醉的临床应用

躯干手术

躯干手术包括胸科手术、心脏大血管手术、腹部手术。手术的疼痛主要来源于手术造成的皮肤、皮下组织及部分腹膜或胸膜壁层伤害性刺激、腹腔内组织脏器损伤所引起的疼痛，以及留置引流管等医源性刺激，这些均可引起躯体或内脏性疼痛；伤害性刺激信号可通过躯体神经导致局部和中枢疼痛敏化。不同的神经损伤、肌筋膜受损等极易发展为慢性疼痛综合征，导致术后疼痛时程长达数月之久。

OFA在胸腹部手术中的应用应采取多种麻醉方法，联合多种镇痛药物，尽量避免阿片类药物的使用及其相关的恶心呕吐、肠道麻痹等不良反应，避免增加胸腹壁张力，促进肠道排气、早期饮食、下床活动和快速康复。常可见的疝修补手术可在切口局麻药浸润、硬膜外麻醉或超声引导下神经阻滞等麻醉方式下完成[28]。全身麻醉联合胸段连续硬膜外麻醉在胸科手术中效果确切，可显著减少术中阿片类药物的应用，减少恶心、呕吐等不良反应。产科手术大部分采取椎管内麻醉，术后联合硬膜外或静脉镇痛泵，有助于减轻切口痛和宫缩痛。腹腔镜手术和肝胆、胰腺、胃、肠道等长时间手术，可使用利多卡因、硫酸镁、氯胺酮、右美托咪定或可乐定等药物二元、三元或四元混合物，联合或不联合神经阻滞或椎管内麻醉（若联合使用神经阻滞或椎管内麻醉，静脉用利多卡因应慎重）[29-33]。

全身麻醉联合神经阻滞近年来广受关注[34-36]。超声引导下神经阻滞镇痛效果更加显著，可大幅减少阿片类药物的应用。例如，胸椎旁神经阻滞和竖脊肌平面神经阻滞的镇痛效果与胸段硬膜外相似[37-44]。前锯肌阻滞、肋间神经阻滞、腹横肌平面阻滞、腰方肌阻滞等区域神经阻滞的应用，能减少全麻药物尤其是阿片类药物的应用，帮助患者术后早期活动及功能恢复，也是较好的镇痛选择[45-51]。

四肢手术

四肢的感觉支配神经主要来自躯体神经，因此可在硬膜外、外周神经阻滞的基础上，联合使用多种作用机制的镇痛药进行预防性镇痛。对于短小手术，尽量使用神经阻滞及椎管内麻醉，有利于患者术后恢复及早期功能锻炼，降低术后死亡率和其他严重并发症发生率[52]。上肢手术多数能在臂丛神经阻滞下完成。对接受肩关节镜手术的外科患者，锁骨上联合腋路臂丛神经阻滞可显著降低术后早期疼痛。对双上肢同时接受手术的患者，可使用去阿片化全身麻醉联合局部麻醉[53]。下肢手术最常采用椎管内麻醉，对于心肺功能差或存在椎管内麻醉禁忌的患者可选择连续神经阻滞。下肢手术的神经阻滞方式有腰从、骶丛神经阻滞、腰大肌、腰大肌间沟阻滞、股神经阻滞、坐骨神经阻滞等，患者术中生命体征平稳，镇痛效果可持续至术后早期，便于早期功能锻炼[54]。

头颈部手术

头颈部手术包括神经外科、眼、耳鼻喉、口腔以及颈部等部分手术，手术创伤会不同程度影响患者感官及语言等功能，加重患者的疼痛感觉。未能及时控制的剧烈疼痛会显著增加患者的应激反应，影响治疗效果，延缓患者康复。

在各大数据库中搜索“去阿片化麻醉”，大部分研究对象为胸腹部手术，头颈部手术因其部位的特殊及其对麻醉管理的要求等原因，很少有学者开展相关研究。一项关于62例接受了头颈部肿瘤手术的患者的研究结果显示，在右美托咪定、利多卡因、奈福泮和七氟醚等多模式镇痛下，62例患者均顺利完成了手术[55]。耳鼻喉科手术种类繁多，且颌面、口腔、咽喉各个部位神经分布非常丰富，加之共用气道问题，手术对麻醉管理要求很高。口腔颌面的手术部位累及鼻咽腔、舌底、口底及颈前区等区域，术后组织水肿、淋巴回流不畅及手术部位肿胀、压迫气道等不良反应较常发生；术中阿片类药物的使用，使术后恶心、呕吐、呼吸抑制以及上气道梗阻的发生率较其他类型手术明显增加。随着超声技术的快速发展，越来越多的头颈部区域阻滞技术也应用于临床，相信这些研究会极大提高头颈部手术患者的麻醉管理质量[56]。

小结

OFA基于多模式麻醉和镇痛来避免使用阿片类镇痛药，不仅能避免产生阿片类药物相关不良反应，还能带来更多附加益处。从生理学上，术中使用阿片类药物虽可显著抑制患者疼痛感受，但伤害刺激已经形成，使用OFA可阻断伤害刺激传导通路中伤害刺激的传导，不仅能发挥镇痛作用，还可避免伤害刺激带来的一系列不良反应。因此，OFA原理上是利大于弊且切实可行的，但尚缺乏循证学依据来证实OFA的益处。

现有研究表明，OFA应用于患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或阿片依赖等患者的手术中，可明显减少术后不良反应的发生，其可行性已得到证实[4]。虽然已有研究表明，OFA作为胃食管癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤患者的麻醉与术后疼痛治疗手段，可降低肿瘤复发与死亡率，但OFA是否能减少肿瘤患者术后复发与转移并降低死亡率，还需进一步研究，其对肿瘤细胞负性调节机制的研究也尚待完善[57]。近年来，随着广大学者对阿片类药物与肿瘤关系的关注，OFA在肿瘤患者手术的临床麻醉与镇痛中可能具有潜在的巨大优势，甚至在无法完全去除阿片类药物的临床路径中使用弱阿片化策略，也可部分发挥去阿片化技术的优势。阿片类药物引起的PONV及肠麻痹不良反应是眼科手术、上消化道手术、头颈部和神经外科手术后一个特别严重的问题，可能会导致出血或脑脊液泄漏。因此，这些手术可能是去阿片化麻醉技术的另一潜在适应证。围术期医学的主要目标是促进恢复、减少并发症、改善结果，而不是仅仅关注围术期中是否使用阿片类药物，去阿片化麻醉作为多模式麻醉方法的一部分，我们应当予以充分的研究和开发。去阿片化麻醉能否安全应用于头颈颌面部手术中，并改善这部分患者的预后，还需广大学者进行更深入的研究。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Reporting Checklist: The authors have completed the Narrative Review reporting checklist. Available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-7/rc

Conflicts of Interest: Both authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-7/coif). MX serves as the unpaid Executive Editor-in-Chief of Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia from June 2021 to May 2026. The other author has no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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作者/译者简介

魏庆凤
徐州医科大学麻醉学（国家重点学科）2019级硕士研究生（导师为夏明教授）。先后荣获国家奖学金、瑞华住院医师一等奖、“优秀个人”、“三好学生”及“优秀共产党员”等。发表论文5篇（含SCI论文3篇，英文期刊综述1篇，中文1篇）；担任副主译出版人卫版springer专著《器官移植麻醉与围手术期管理》。（更新时间：2022-05-18）
夏明
Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia （JOMA）执行主编。
上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科副主任医师，副教授，硕士研究生导师；麻醉学博士，博士后。以第一或通讯作者发表论文65篇，含SCI、EI收录论文35篇；主编中、英文专著6部；授权国际发明专利、国家发明专利等328项自主知识产权并成功转化5项；主持国家级、省部级、市厅级、院校级课题26项；担任中华口腔医学会口腔麻醉学专业委员会全国常务委员、上海市疼痛科临床质量控制中心专家委员会委员、中华口腔医学会口腔镇静镇痛专业委员会全国委员、中国整形美容协会麻醉与镇静镇痛分会全国委员等学术职务。先后获上海市优秀发明奖、上海交通大学教学成果一等奖、上海市医务工会星光计划奖和ASA2021 APSF Pierce Award等。（更新时间：2022-05-18）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/joma-22-7
Cite this article as: Wei Q, Xia M. The progress in the clinical application of opioid-free anesthesia: a narrative review. J Oral Maxillofac Anesth 2022;1:7.

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