Examining combination of etodolac and dexamethasone improves preemptive analgesia in third molar surgery: a randomized study
Editorial Commentary

探究依托度酸和地塞米松联合使用对第三磨牙手术超前镇痛效果的改善：一项随机对照研究

Shyam Sunder Indrakanti, John Randall Zuniga

Division of Oral and Maxillofacial Surgery, University of Texas Southwestern, Dallas, TX, USA

Correspondence to: Shyam Sunder Indrakanti. Division of Oral and Maxillofacial Surgery, University of Texas Southwestern, Dallas, TX, USA. Email: shyam_i@live.com.

Comment on: Ramires GAD, de Souza Santos AM, Momesso GAC, et al. Combination of etodolac and dexamethasone improves preemptive analgesia in third molar surgery: a randomized study. Clin Oral Investig 2021;25:2297-305.

Received: 11 April 2022; Accepted: 17 May 2022; Published: 30 September 2022.

doi: 10.21037/joma-22-16

摘要[1]

这项研究对8 mg地塞米松（dexamethasone,DEX）和300 mg依托度酸（etodolac,ETO）在减少第三磨牙拔牙术后疼痛、改善超前镇痛效果方面的作用进行了探究。这是一项三盲交叉研究，40名参与者被分为3组，各组包含20颗需被拔除的下颌第三磨牙。各组镇痛给药方案分别为DEX+ETO、仅使用ETO和仅使用DEX，在下颌第三磨牙的拔除术前1小时给药。主要结局包括在术后6小时、12小时、24小时、48小时、72小时和7天的疼痛程度及使用救援镇痛药（750 mg扑热息痛，q6h）的次数。疼痛程度使用视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）评估。次要结局包括术后48小时和第7天是否出现水肿和张口受限。年龄范围为18～35岁，第三磨牙的阻生类型得到控制（Pell-Gregory系统的Ⅰ&Ⅱ类和A/B位）。总计60颗牙齿的拔除均由同一位外科医生遵循标准化的局部麻醉、手术方案和缝合方式进行。VAS评分和水肿/张口受限的评估由同一批人员使用精密设备进行。

排除标准包括在之前的21天内摄入过药物、术后牙槽炎或并发症（1颗牙齿被拔除），以及对正在研究的药物过敏。然而，研究并未明确是否考虑了手术难度、手术时间、术前牙周病的疼痛程度或口腔/牙齿的其他状况。

本研究报告的结果为，DEX+ETO组的VAS值和对救援性镇痛药的需求最低。这与其他组别相比具有统计学意义（P＜0.001和P＜0.014）。48小时的次要终点（张口受限和水肿）在各组之间没有明显差异，但在第7天时，ETO组的张口受限程度最高，具有统计学意义（P＜0.05）。

超前镇痛及其一个世纪以来的演变

为更好地理解Ramires等人的目标，需要对超前镇痛的概念进行回顾：它一开始是怎样被提出的，以及随着时间的推移，它是如何演变的。通过术前干预来预防术后疼痛的概念由Crile[2]在1913年首次提出，他证明在腹部手术中利用吸入的氧化亚氮和局部麻醉可以减弱术后中枢神经的过度兴奋。Hutchins和Reynolds[3]在1947年展示了术前局部麻醉是如何减少牙科手术后上颌窦的痛觉过敏和牵涉痛的。Wall[4]和Woolf[5]描述并证明了中枢敏化的概念，并介绍了镇痛药的积极作用[6]。Kissin[7,8]定义了超前镇痛如何防止中枢过度兴奋，以及如何用手术前和手术后的VAS评分衡量镇痛的有效性和疗效。Gordon等人[9]证明术前用布比卡因阻滞能够减少或消除全麻下拔第三磨牙时来自伤害性刺激的传入信号，这有助于术后镇痛。Dahl和Møiniche[10]做出了一个重要的贡献，他们认为有多种药物可以用于超前镇痛，并强调其在减少术后慢性疼痛方面的作用。Katz等人[11]将超前镇痛的概念扩展为“预防性镇痛”，Vadivelu等人[12]在此基础上做了进一步扩展。这表明干预措施的相关研究可以在术前、术中和术后的时间范围内进行。

表1展示了当代相关出版物中关于口腔手术超前镇痛的部分文献检索结果。它们都是在口腔手术中，使用非药物、皮质类固醇、非甾体抗炎药、阿片类药物和中枢性镇痛药物进行超前镇痛的研究。具体到本研究中使用的DEX和ETO，以往的研究显示，DEX和ETO一起使用、单独使用或与其他药物联合使用时，均报告疼痛明显降低。

表1
表1 当代关于口腔手术中超前镇痛文献的简要回顾
Full table

Cetira Filho等[20]对1978—2018年间发表的31篇文章进行了系统性综述，并对10项安慰剂对照研究进行了荟萃分析，对拔除第三磨牙时预防性使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID）进行了研究。由于研究方法的高度异质性，研究的NSAID不同，手术方案也不同，因此荟萃分析受到了一定的限制。然而，在术后1 h和6 h这两个时间节点，观察到151例统计学意义上的疼痛减少（P＜0.001）。这并不适用于所有NSAID，如萘普生、双氯芬酸和酮洛芬，可能是由于它们的药代动力学特征（半衰期＞6小时）。这是描述NSAID在预防性镇痛中有效性的极少数1级证据之一。

Yamaguchi和Sano[21]对研究超前镇痛的前瞻性随机对照试验进行了大范围的综述。他们对中枢和外周敏化进行了区分，并认为组织损伤的区域对超前镇痛的疗效至关重要，他们强调这一概念在第三磨牙拔牙中可能需要改变。腹部或胸腔手术存在广泛的组织损伤，抑制中枢敏化变得至关重要。相反，这些作者认为，在第三磨牙拔牙术中，穿透骨头的较小伤口可能主要通过外周敏化产生术后疼痛。虽然预先使用NSAID可通过抑制中枢敏化减少第三磨牙拔牙术后的疼痛，但在外周敏化发生之前将其与手术后的镇痛药结合起来，可能会取得更好的减轻术后疼痛的效果。

关于Ramires等[1]发表的超前镇痛中的DEX和ETO的评论

研究设计中的优点

Ramires等[1]在研究DEX和ETO对减少术后疼痛疗效方面所进行的冒险令人钦佩。操作模式单一、程序协议统一、排除标准明确、病例选择谨慎、结果测量标准化并遵循COHORT，这些都为该研究的结论提供了可信的依据。原作者在选择DEX和ETO时也充分考虑到了发表之前的工作，特别是与其他NSAIDs类药物[17,18]或不含类固醇的NSAIDs药物[16]相比，它们具有更好的疗效。

研究设计中的缺点

在这项研究中，研究样本人口统计学方面有失偏颇，样本量也较小。30/40的参与者是女性，共60颗牙齿，没有制定基于手术难度或必要手术时间的明确排除标准，这可能会影响术后疼痛的评估。尽管统计效力充分（0.8），但根据Moher等人[22]，数据只显示了25%～50%的相对差异。Bell[23]讨论了DELTA研究人员如何在医学文献中全面指导改进试验设计。此外，DEX+ETO、DEX和ETO这3个研究组缺少一个真正的安慰剂对照组，使得治疗所需数量（number needed to treat,NNT）无法计算。此外，缺乏接受相同药物治疗的术后组，无法明确所研究的是超前镇痛的效果，还是某些药物或药物组合在减少术后疼痛方面的功效。鉴于用药时间以及术前和术后的组别是定义超前镇痛的关键，这一遗漏降低了DEX+ETO是一种良好和有效的超前镇痛方案这一结论的有效性。当代一项样本量为100人、分为5个组别的研究[18,19]表明，对于这样一个常见的手术，获得一个大的研究样本是可能的。另一个重要的考虑是，这不是一个分口研究，而许多类似的当代文献都采用了这种设计，以通过匹配减少混杂的变量[17,19]。

进一步研究的领域

虽然病例的标准化很重要，但相对情况不复杂的牙齿（仅限于Pell-Gregory系统中的Ⅰ&Ⅱ类和A/B位），也提出了这样的问题：对于需要更积极的解剖和截骨的Ⅲ类或C位牙齿，超前镇痛的效果如何？另一个考虑因素是，如果同时进行其他拔牙或种植体植入手术，超前镇痛的效果如何？据推测，这些手术较少出现严重的术后疼痛，但是若存在多个手术部位，就需要对原本成功的预防性镇痛方案进行更多的研究。

利用Katz等[11]和Vadivelu等[12]描述的预防性镇痛模型，进一步的研究领域主要关注DEX+ETO方案、适度静脉镇静和多模式术后疼痛控制是否能在减少中枢敏化[5]和外周敏化[4,21]方面有协同作用。这一点非常有趣，因为氯胺酮、芬太尼和右美托咪定是医生常用的轻度镇静药，可以提供不同程度的镇痛。氯胺酮也非常值得研究，其能够提供NMDA受体阻断，导致传入神经阻滞[5,8,9,10,12]，但也被证明没有明显的超前镇痛作用[13]。

总结

这是一个非常有前景的研究领域，特别是对头颈外科的发展具有重大意义。该文章显示，通过仔细选择病例和非常容易实现的口服药物治疗方案，可以大大减少术后疼痛。样本人口统计学方面的偏差、样本规模小和缺乏对照组削弱了DEX+ETO在减少术后疼痛和救援镇痛药需求方面结论的有效性，但表明此类技术可以被广泛采用。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the editorial office, Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia. The article did not undergo external peer review.

Conflicts of Interest: Both authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-16/coif). The authors have no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

References

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译者介绍
裴蓓
上海交通大学医学院临床医学八年制在读。（更新时间：2022-10-21）
审校介绍
夏明
上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科副主任医师，副教授，硕士研究生导师，人工智能课题组长。Journal of Medical Artificial Inteligence（JMAI）主编，Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia（JOMA）执行主编、中华口腔医学会口腔麻醉专业委员会全国常务委员。（更新时间：2022-10-21）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/joma-22-16
Cite this article as: Indrakanti SS, Zuniga JR. Examining combination of etodolac and dexamethasone improves preemptive analgesia in third molar surgery: a randomized study. J Oral Maxillofac Anesth 2022;1:21.

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