复合局部用药治疗口颌面疼痛：叙述性综述

引言

明确诊断是治疗的关键。在20世纪80年代，Weldon Bell教授提出了一个口面部疼痛疾病的分类模式^[1]。他认为疼痛的来源可以分为肌肉骨骼、神经病变、神经血管和症状性躯体形式障碍（以前被称为精神性疼痛）。只有通过鉴别诊断，确定慢性复杂口颌面疼痛疾病和颞下颌关节功能障碍的病因，治疗才有希望取得成功。如果不能准确鉴别具体的病因，治疗可能变成没有具体方向的试验，从而带来失败的结果，甚至可能导致医生采取不当的或侵入性的手术治疗。一旦完成诊断，就可以确定疼痛的机制，从而明确具体的药物治疗目标，包括使用局部用药管理疼痛。

本叙述性综述旨在描述口颌面疼痛的分类、药物治疗的潜在目标，以及讨论局部使用已获批准药物管理疼痛的新方法。本文将通过实际案例说明用药方法和疗效。

我们根据叙述性综述报告清单介绍以下内容（可在链接中获取https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-10/rc）。

方法

使用关键词“局部用药”和“口颌面疼痛”对电子数据库（PubMed、Embase、Ovid Medline、Google scholar、Scopus、Cochrane Library）进行了检索，时间范围为1974年1月1日—2021年11月30日。两位作者（GH，GK）独立进行检索，如果出现分歧，第三位作者CNH也参与其中，并通过讨论达成共识。纳入病例报告、研究报告、系统综述和荟萃分析。排除摘要、会议记录、给编辑的信和非英语的文章。总共确定了280篇文章，其中105篇文章被纳入本综述。方法和搜索条件详见表1。

表1 本综述使用的检索方法和条件
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讨论

口颌面疼痛的分类、疼痛机制、表现和可能的治疗方法

口颌面疼痛疾病的分类必须从了解完整的病史和身体评估开始。Osler在100多年前就建议，仔细对患者进行问诊、充分了解患者的需求有助于诊断。完整的视诊和体格检查是对详细病史的补充^[2,3]。为了达到确诊患者疼痛病因的最终目的，合理对患者进行实验室检查及辅助检查，诊断及鉴别诊断往往是非常必要的。

口颌面疼痛病因的分类从病史开始。临床医生必须根据疼痛的时间顺序、位置、持续时间、频率、强度、诱发和改善因素、既往药物史以及先前治疗史来确定患者的病因。

口颌面疼痛最常见的原因是牙源性的，因此，牙科临床医生必须进行全面的牙科评估，排除牙源性疼痛为疼痛主要来源。除了牙源性疼痛外，最常见的疼痛病因是肌肉骨骼疼痛，其次是神经血管或头痛疾病导致的口颌面区域疼痛^[4]。由于神经血管性口颌面疼痛和症状性躯体形式障碍性疼痛不适合采用局部治疗方法，所以在本文中不考虑这些问题。本综述将只限于主诉为神经病理和肌肉骨骼的疼痛。

疼痛机制的简单介绍

伤害感受性疼痛

伤害感受性疼痛始于伤害性刺激，它激活了初级传入伤害性感受器。伤害性疼痛是由专门的高阈值感觉神经元（伤害性感受器）检测到的强烈或伤害性刺激引起动作电位的结果。伤害感受性疼痛区别于其他类型的疼痛，因为疼痛容易定位，持续时间短，在伤害性刺激消除后即终止。施加伤害性刺激激活伤害性感受器、启动动作电位的机制，首先需要有害的机械、化学或热刺激传递，激活高阈值感觉神经元。这种正常的生理反应作为一种保护机制，能够使伤害性刺激消退或避免进一步的伤害性刺激。伤害感受性疼痛通常是急性的，持续时间短，不需要长期管理^[5]。

伤害感受性疼痛与强烈的机械、化学或热刺激有关。当伤害性刺激消失时，伤害感受和疼痛反应也一同消失。例如，当研究者用针轻轻地刺痛机体，但不损伤组织时，机体能感受到伤害性刺激，随后移除伤害性刺激，此时伤害感受消失。

炎症性疼痛

炎症性疼痛的机制更为复杂。假设发生了组织损伤，其结果是肥大细胞、嗜碱细胞、血小板、巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、角质化细胞和成纤维细胞的浸润^[6,7]。组织损伤区域的炎症介质包括组胺、5-羟色胺、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、P物质和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），经常被统称为“炎性因子”。它们使炎症区域的高阈值伤害性感受器敏化，降低其激活阈值，使其对非伤害性刺激，特别是轻触和非有害热刺激也产生反应^[5]。这种现象被称为外周敏化。因此，敏化的伤害性感受器在非伤害性刺激下可以产生动作电位。炎症性疼痛持续存在，直到组织损伤愈合和炎症介质消散。炎症性疼痛与痛觉超敏（对无痛刺激的疼痛反应）和痛觉过敏（对痛性刺激的反应大于预期）一致。

炎症性疼痛可与烧伤后的组织损伤相似。组织损伤导致立即的伤害感受性疼痛，随后是炎症性疼痛。炎症介质在受伤部位的扩散使痛觉超敏和痛觉过敏长期存在。以前不会引起疼痛的刺激，如用凉水洗手，此时会引起疼痛。

外周敏化可以通过激活有髓纤维（A-delta）和C纤维的伤害性感受器导致神经递质的释放，包括谷氨酸、CGRP和ATP，在脊髓背角或脑干的三叉神经尾状核下，导致中枢敏化。中枢敏化的这一组成部分激活了以前不活跃的二级N-甲基-D-天[门]冬氨酸（NMDA）受体，增加了突触后的敏感性。随着中枢敏化的加剧，通过次级神经元传递的伤害信号被放大。

神经病理性疼痛

神经病理性疼痛被定义为“由躯体神经系统的病变或疾病引起的疼痛”^[8]。在临床上，常见的口颌面神经病理性疼痛包括创伤后三叉神经痛和交感神经维持性疼痛^[9]。沿着初级传入伤害性感受器的路线的损伤，如种植牙后的损伤或口腔手术创伤后的损伤，会导致细胞膜生理的改变。钠通道和肾上腺素受体迁移到损伤部位，导致异位活动以及对影响创伤部位的肾上腺素受体再摄取的动作电位。在创伤部位钠通道增加的情况下，异位活动导致持续的疼痛，通常是阵发性烧灼样痛。在胆碱能受体增加的情况下，压力、体力活动，甚至寒冷的天气都可能导致交感神经的过度活动，其特点是灼痛感增强和大量出汗，伴面部潮红和灼痛不适^[10]。

神经病理性疼痛最好的例子是带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）。疱疹病毒从三叉神经背根神经节向外周移动，导致外周受体以及初级传入伤害感受性神经元沿途受损。外周受体的敏化以及轴突膜的变化增加了去甲肾上腺素再摄取在交感神经维持性疼痛（sympathetically maintained pain，SMP）下的敏感性。钠通道的不稳定性会进一步导致持续的不适感。与其他形式的神经病理性疼痛一样，PHN具有烧灼感，偶尔会有自发的或诱发的疼痛阵发。明显的痛觉超敏和痛觉过敏也是神经病理性疼痛的特征^[11]。

神经可塑性疼痛

神经可塑性疼痛是疼痛的第四个分类。虽然其临床表现几乎与创伤性神经病变相同，但它不是由持续的炎症或组织损伤引起的，也不是由神经元损伤后的神经性疼痛引起的^[12]。在可塑性疼痛出现的情况下，患者的疼痛主诉可能无法用感觉系统的损伤或疾病史来解释。

神经病理性疼痛的典型治疗方法

药物治疗神经病理性疼痛涉及不同类别的药物，包括使用影响初级传入感受器的局部麻醉药、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、稳定神经元细胞膜的加巴喷丁类药物，以及极少数情况下使用的阿片类药物治疗疼痛^[13]（表2）。

表2 目前可用的神经病理性疼痛的治疗方案，包括机制、不良反应、其他益处、注意事项和剂量^[13,14]
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用于治疗神经病理性疼痛的一线全身性药物包括局部麻醉药、三环类抗抑郁药、影响α2-δ的钙通道阻滞药，如加巴喷丁和普瑞巴林，选择性5-羟色胺再摄取抑制药（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。阿片类药物和包括曲马多在内的药物被视为二线药物。这些药物的使用伴随有各种不良反应、潜在的并发症以及与其他药物的相互作用^[13]。

三环类抗抑郁药的靶向机制是作为膜稳定剂防止异位活动，钠通道稳定剂和胆碱能受体拮抗药。在创伤性神经损伤中，三环类抗抑郁药的疗效是减少不稳定的神经元膜的异位活动，减少去甲肾上腺素再摄取对胆碱能受体的作用，这也可能导致动作电位的产生，最后是提高下行抑制系统的效率^[15]。不良反应包括镇静、唾液分泌不足和刺激食欲。必须提醒患者注意包括饥饿感、困倦感和口渴感在内的不良反应。这些药物的镇静作用可能导致使用者不能继续从事某些职业，如消防员、警察、司机等。三环类药物的禁忌证包括窄角青光眼和心律失常以及尿潴留。当与其他具有类似特征的药物一起使用时，这些不良反应可能会加重。还必须考虑血清素综合征。患有肝脏和造血系统疾病时，避免使用这些药物^[13,15]。

抗癫痫药物包括卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪，专门针对钠通道以稳定神经元。这些药物可能导致骨髓抑制、潜在的不可逆贫血和肝功能指标升高，需要通过反复的血清学检测进行严格的监测。拉莫三嗪和其他抗癫痫药物有引发史蒂文斯-约翰逊综合征的风险^[13]。

加巴宁类药物，如普瑞巴林或加巴喷丁，可调节创伤神经元的α2-δ亚单位钠离子通道，限制初级到次级突触的神经递质的释放。这两种药物都有镇静的不良反应，在某些情况下，特别是在老年人中，会出现平衡功能障碍。肾功能障碍是该类药物的禁忌证^[13,15]。

阿片类药物对神经病理性疼痛的作用很小，除了最极端的情况外，很少使用。阿片类药物有大量的不良反应，包括便秘、镇静、呼吸抑制和成瘾^[13,15]。

神经病理性疼痛的局部用药替代品

表3列出了治疗神经病理性疼痛的局部复方药物和剂量，无需定制复方。

表3 局部药物的初始剂量和最大剂量^[16]
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根据治疗目标的不同，治疗神经病理性疼痛的有效局部制剂可以包括表4中列出的任何一种（注意：浓度可能不同，因此称为定制复方）。然而，事实证明，以下列表中最有效的活性成分是普瑞巴林（10%）。碱类化合物包括普瑞巴林（10%）的脂质载体。其他成分可能有所不同。口服的局部治疗药物一般由感觉神经支架或给药装置来固定。

表4 定制的复方神经病理性疼痛药物的典型成分
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图1是一个在第一磨牙拔牙区域的颊神经损伤区域中应用局部治疗药物的神经感觉支架的例子。患者是因为上颌前牙区域的牙髓病后出现神经痛，因此放置了神经感觉支架。这些支架通过一种化学上不活跃的葡萄糖基牙齿粘结剂进行加固保留。

图1 因牙髓病后的神经病理性疼痛，在上颌前区放置前部神经感觉支架（A），以及在第一磨牙拔除过程中发生长颊神经创伤后，在右下颌后区放置的神经感觉支架（B）

神经病理性疼痛的临床案例

这一病例说明了口腔局麻药的潜在用途和疗效。

患者，男性，34岁，来到罗格斯大学牙医学院颞下颌关节病和口颌面疼痛中心就诊，主诉右侧软腭和硬腭的交汇处出现严重的灼痛。疼痛开始的时间是拔除不可修复的第一颗牙（上颌右第三磨牙）后24小时内。手术中使用的麻醉药是甲哌卡因。患者主诉称麻醉效果持续了大约36小时。拔牙后4～5天，麻醉区域开始出现严重的烧灼感。在随后的几个月里，疼痛加剧，并扩散到周围区域。拔牙后一年，主诉疼痛加重。

疼痛分布在由右腭大神经和腭小神经支配的区域，被描述为持续的烧灼样、尖锐样刺痛。疼痛强度最强时，视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）为10分。加重疼痛的因素包括进食、喝冷水、弯腰和右侧脸接触枕头的睡姿。没有确定的缓解因素。患者报告称，在病情加重期间，疼痛的肿胀向右太阳穴和颧骨部位放射，并沿伸至右臂。

患者向许多医疗机构寻求帮助，包括牙医和耳鼻喉科医生，但均未成功。在未确切诊断的情况下，没有提供具体的治疗。以往的治疗包括对乙酰氨基酚、阿莫西林和拔除第二颗牙齿，但没有任何效果。

没有相关的病史，在初次就诊时，患者没有服用任何药物。睡眠史在正常范围内，但根据患者的主诉，剧烈的疼痛经常令其从睡眠中惊醒。

体检时，在疼痛的部位观察到一个红斑区。右侧疼痛区域（图2）的边界虽然呈红斑状，但中心呈白斑状。受影响的部位出现痛觉超敏和触感痛。

图2 临床表现：右侧硬腭和软腭交接处有红斑病变

进行诊断性试验。首先用蒸汽喷雾（乙基氯化物）喷洒棉签，随后用棉签轻触对侧的牙龈和拔除的第一颗牙齿疼痛部位的上颚黏膜。对侧没有明显的反应。移除冷刺激后，残留的冰冷感立即消失。没有观察到物理变化^[17]。

棉签接触上颚黏膜后，患者感到疼痛，再次出现烧灼感。移除冷刺激后，冰冷感持续了60多秒。此外，在施加冷刺激后，红斑区颜色加重，颜色范围扩大（图3）。利用3%的甲哌卡因对疼痛区域进行局部麻醉浸润。注射前，VAS为10分，注射后5分钟下降到8分，因此局部麻醉的效果并不明确。在同一次随访中，应用了一种局部麻醉药复方（利多卡因、酮洛芬、加巴喷丁、普瑞巴林、氯胺酮）。涂抹该药之前的VAS值为8分，30秒内降至3分，5分钟后为0分。红斑区的严重程度和范围也有所下降。

图3 冷试验：应用乙基氯化物加剧了症状的蔓延

提供了一个定制的复方局部神经病理性疼痛药物的处方。每隔3～4小时使用一次局部复方药。2周后，患者来到诊所接受随访。症状不仅在程度上明显减轻，VAS也降至2～3分（满分10分），而且在频率上也从持续疼痛变为疼痛偶尔发作。6个月内，疼痛不再发作。虽然这种病例并不常见，但对局部复方药物的反应是典型的。此外，患者是一名建筑工人，经常在梯子和屋顶上工作，如果使用针对其疼痛症状的常规治疗药物，则会使其面临因药物不良反应而在工作中受伤的风险。

肌肉骨骼疼痛

肌肉骨骼疼痛的特点通常是钝痛，受影响区域的活动会加剧疼痛。肌肉骨骼疼痛，无论是肌源性还是关节源性，都是外周性的，往往是肌肉骨骼结构过度使用、滥用或损伤的结果^[18]。最常见的慢性肌肉骨骼疼痛的形式是肌筋膜疼痛。

肌筋膜疼痛集中在有局部触痛点的肌肉组织高敏感带，疼痛会转移到受累肌肉区域之外的远处。目前公认的肌筋膜疼痛的原因是肌神经接点处的微型运动和板极电位。乙酰胆碱从突触前运动神经元的突触裂隙处渗出，导致受累肌肉内小纤维的局灶性收缩^[19]。肌肉的持续活动导致无氧代谢和乳酸积聚。酸性环境导致乙酰胆碱酯酶的破坏、乙酰胆碱水平的增加和肌肉的收缩^[20,21]。无氧活动和肌肉缺血会产生激活肌肉神经感受器的藻类化合物。慢性肌筋膜疼痛患者的临床表现通常是慢性钝痛。疼痛在某些动作中突然加剧，伴有肌肉疲劳和活动范围受限。慢性肌筋膜疼痛可以蔓延至受影响肌肉边界以外较远的部位，使诊断更加困难。慢性肌肉骨骼疼痛的后果是激活前面提到的外周和中枢疼痛机制。肌源性疼痛的另一种形式是肌炎。肌炎是一种炎症性疾病，涉及肌筋膜疼痛的机制，同时存在与伤害感受性疼痛类似的炎症介质。

肌肉骨骼疼痛的典型治疗方法

肌肉骨骼疼痛的治疗包括家庭护理、物理治疗，还可以使用肌肉松弛药，如环苯扎林、美索巴莫、巴氯芬和替扎尼定。表5中列出了常用的肌肉松弛药。

表5 常用的肌肉松弛药（改编自Wecker等人^[22]）
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上面列出的所有药物都对肌肉活动有影响，或是局部作用于肌肉本身，或是通过脊髓作用。药物的主要不良反应是可能产生镇静。当接近理想的治疗水平时，不良反应是不可避免的。

肌肉骨骼疼痛的临床案例

患者，男性，57岁，非裔美国人，主诉右脸颊严重的单侧肌肉骨骼疼痛。患者在进食自以为质地柔软的食物时意外咬到硬物，右面肌突然出现剧烈疼痛，并逐渐加重。

了解患者全身系统和过往病史后发现，患者患有高血压和镰状细胞性贫血。治疗药物包括氨氯地平和羟基脲。患者最近约3年内没有发生过镰状细胞病。

患者营养良好，身高大约180 cm，体重为86 kg。临床评估发现，患者下颌骨活动范围受限，并伴有浅表咀嚼肌区域的严重疼痛。对其余咀嚼肌的触诊评估发现，面部存在中等程度的广泛压痛，压痛时右侧浅表咀嚼肌会再现相同的痛感。患者牙列完整，没有与磨牙症一致的异常牙齿磨损的迹象。Malampatti评分为2分，未见白线和舌苔。

为排除镰状细胞梗塞的可能性，拍摄了全景X光片，影像学检查结果为阴性。

考虑到疼痛的突然发生与咀嚼时遇到硬物有关，以及急性肌筋膜触发点的位置，当刺激该触发点时患者熟悉的疼痛感再次出现，因此鉴别诊断为急性肌筋膜疼痛。在正常情况下，建议进行扳机点注射，然后进行家庭护理和物理治疗。然而，考虑到该患者的病史、药物继发感染的风险以及注射引发镰状细胞病的风险，我们采用了局部制剂的氧苯苄胺作为替代疗法。复方药房紧急在第二天提供了氧苯苄胺，用药后15分钟内，患者的疼痛视觉模拟量表从10分降低到2分。这种治疗方法持续了大约三周，每天数次，并结合家庭护理，包括热敷和冷敷以及自我按摩。当时患者主诉疼痛得到明显的缓解。

这个案例是使用替代性局部药物的典型例子，试图避免对身体状况不佳的患者进行伤害性更大的侵入性手术。

肌肉骨骼疼痛的局部治疗

目前，治疗肌源性疼痛可以使用一种局部替代疗法，包括愈创甘油醚和抗炎药物（如酮洛芬）的复合制剂。局部的愈创甘油醚经皮渗透到组织中，并在通过皮肤时被分解为美索巴莫。美索巴莫是一种有效的肌肉松弛药。美索巴莫对肌肉组织的直接作用可以放松肌肉组织，并对可能因局部炎症而敏感的肌肉神经感受器产生镇定作用。酮洛芬的加入增强了抗炎反应。此外，活性药物成分（active pharmaceutical ingredients，API）剂氧苯苄胺具有很强的抗胆碱能拮抗作用，可通过调节肌源性疼痛区域交感神经维持的痛觉感受器的活性而减少局部疼痛^[24]。

用于治疗肌筋膜/肌源性颞下颌关节病的典型制剂包括以下成分（表6）。

表6 肌肉松弛药局部药物的典型成分
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惰性载体——普朗尼克磷脂有机凝胶（pluronic lecithin organogel，PLO）可以通过皮肤携带不同的API。这种特殊的透皮凝胶基质在极端温度下也能保持稳定，不会破坏化学表面活性剂桥。渗透促进剂已经被加入这种配方基质中，它们可以增加API通过皮肤的渗透性。注意选择不会对患者皮肤造成刺激或产生毒性的渗透促进剂。将其加入本配方可与PLO凝胶产生协同效应，促进API通过黏膜层。这些渗透促进剂的化学性质稳定，如果可能的话，不应含有气味、颜色或味道，并且不会刺激患者的黏膜。复方制剂中其他常用的渗透促进剂包括乙醇、丙二醇、油酸、油酸钠、尿素、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、薄荷醇和乙氧基二甘醇。

局部用药的替代药物

神经病理性疼痛和肌肉骨骼疼痛可以通过治疗药物的局部应用来缓解。

神经病理性疼痛的局部治疗

缓解神经病理性疼痛的常用药物包括镇痛药、抗抑郁药、抗高血压药，如β-肾上腺素能拮抗药和钙通道阻断药、抗癫痫药、抗焦虑药、肌肉松弛药、皮质类固醇和局部麻醉药。使用这些药物时，尤其是对于病史复杂的患者来说，需要注意药物的不良反应以及禁忌证。该类药物的典型不良反应包括镇静和注意力不集中。大多数抗抑郁药的抗胆碱作用，即使使用的剂量很少，也会给许多患者带来严重的问题。对于正在服用其他药物的患者来说，他们甚至无法使用最低治疗水平剂量的药物。另一种药物治疗的途径是局部应用定制的复合制剂，使其直接作用于疼痛部位。含有类似药理作用的定制复方药物能有效地作用于局部疼痛源，同时只表现出最小的不良反应，或没有不良反应和全身吸收^[25,26]。

局部药物的透皮给药

应用定制的复方透皮药物制剂，从而达到治疗目标和管理慢性疼痛是一种独特而有效的给药途径，同时避免或尽量减少全身性不良反应和药物相互作用。大多数已获批准的药物都是粉末状的，可以缩小到分子大小，并通过真皮或黏膜到达肌肉骨骼或神经病理性疼痛的局部区域。复方APIs加入含有渗透促进剂的各种脂质体基质后，可以经皮或经黏膜输送。通过使用神经感应支架来保持化合物与下层黏膜的密切接触，可以促进经黏膜输送。这些药物对特定的治疗目标有局部作用，不需要依靠全身血药浓度来发挥疗效。

积累的证据表明，外周神经系统中存在可变受体^[27,28]，支持用各种局部药物治疗慢性疼痛^[29]。最近的研究表明，抗抑郁药有局部外周镇痛的作用。氯胺酮和阿米替林的组合已被证明能明显地改善慢性神经病变^[30]。

透皮给药的机制

皮肤是抵御感染物的保护屏障。定制的复方制剂能够穿透皮肤和黏膜层，产生局部效应，并能进入全身循环。透皮化合物用于通过皮肤或黏膜输送药物；透皮给药是口服或肠外给药的替代方法^[31]。这种给药途径特别适用于禁忌全身给药的患者，或有效剂量的药物可能导致不可接受的并发症、相互作用或不良反应的情况。另外，这种给药方法也特别适用于尝试过各种全身性的神经病变治疗药物但收效甚微的局部神经病变情况。使用这一给药方法，在成功实现治疗肌肉骨骼和神经病理性疼痛的目标的同时，可以避免药物全身性的吸收。

在定制复方局部药物时，药物分子被吸收到PLO或其他惰性载体基质中。药物被吸收成胶束，胶束基本上在药物分子周围形成一个肥皂泡式结构。分子的头部具有亲水或水溶性，而内部具有疏水或脂溶性。在适当的条件下，胶束形成脂质双分子层，称为脂质体。这些脂质双分子层是所有生物膜结构的基础。脂质体可以穿透脂溶性的表皮层^[32]。图4中为胶束的示意图。

图4 球形胶束的示意图。亲水基团用球体表示，碳氢化合物的尾部是亲脂的^[33]。

PLO是一种透皮凝胶基质，作为脂质体的惰性载体，将药物吸收后，通过皮肤或黏膜输送，产生局部效果。无论亲脂性、大小或极性如何，活性药物成分都可以被吸收入PLO中。由此产生的脂质体包或胶束含有药物，并通过皮肤、黏膜或目标底层软组织。在通过皮肤或黏膜后，胶束会分解，释放出包裹的API，从而产生局部效果。

结论

局部给药对神经病理性疼痛和骨骼肌肉疼痛患者来说，是一种独特的治疗方式。局部给药方式可以提高患者的生活质量，同时避免全身性不良反应。局部给药对于病史复杂、身体虚弱或有多种合并症的老年患者，或具有复杂的药物史的患者来说具有很好的适用性，因为这些患者可能会对其他合适的治疗药物的全身给药产生禁忌。