术中使用美沙酮对口腔颌面手术术后疼痛控制和阿片类药物消耗量影响的一项回顾性队列研究

简介

背景介绍

术后疼痛控制仍然是手术后一个具有挑战性的问题^[1]，尤其在口腔颌面（OMF）手术后^[2]。阿片类药物仍然是治疗术后中至重度疼痛的临床主要药物^[3]，并且经常在OMF手术后使用^[2]。正如许多加强麻醉后恢复的方案所建议的那样，术后使用阿片类药物与不良反应有关，而且往往会导致患者出院延迟^[4]。对于许多对阿片类药物不了解的患者来说，手术时可能出现阿片类药物使用障碍（opiod use disorder, OUD）的高风险情况^[5]。寻求用较少的阿片类药物进行更好的疼痛控制，一直是围手术期医生的一项重要任务。

理论依据和知识鸿沟

虽然OMF外科领域主要通过术前和术后镇痛来解决疼痛控制问题^[6]，但其他外科专业最近对选择特定的术中阿片类药物，特别是美沙酮^[7]产生了兴趣。在临床使用的所有阿片类药物中，美沙酮的消除半衰期最长，持续24～36小时^[8]。美沙酮与μ-阿片受体结合，与吗啡或芬太尼类似；但同时美沙酮也是N-甲基-D-天[门]冬氨酸（NMDA）受体拮抗药，有助于减少阿片类药物的耐受性和痛觉过敏，并被证明可以缓解术后疼痛，减少阿片类药物的消耗量^[9]。美沙酮在OMF手术中的效果还没有得到研究。

研究目的

在此，我们提出了一项在单一的四级中心进行的回顾性队列研究，以考察单剂量美沙酮对OMF手术的术后疼痛控制和阿片类药物消耗量的影响。主要结果是麻醉后恢复室（PACU）、手术后6小时和手术后12小时的疼痛评分中值。次要结果包括在PACU、术后6小时和术后12小时的阿片类药物总消耗量，以吗啡毫克当量（morphine milligram equivalent，MME）计算，以及从PACU转出的时间。我们根据STROBE报告清单（可在https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-26/rc查看）介绍这篇文章。

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方法

本研究由伦理机构审查委员会审查（协议编号：2019P000449）。该委员会确定本项目符合45 CFR 46.101(b)(#)的豁免标准，不需要知情同意。本研究符合《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）的规定。

该方案得到了伦理委员会的批准。从电子病历（electronic medical record, EMR）系统中，确定了2016年6月30日—2022年7月1日在麻省总医院接受OMF手术的18岁及以上的成年人，手术包括颞下颌关节（temporomandibular joint, TMJ）的关节镜检查、重建、关节置换术和全身麻醉下手法复位。我们纳入了持续时间超过4小时的手术（定义为患者实际在手术室停留的时间超过4小时），因为在我们的实践中，手术时间较短的患者很少使用美沙酮。对于有多次合格的OMF手术的患者，在我们的研究中只计入第一次手术的信息。排除了有药物使用障碍（包括阿片类药物使用障碍）的患者。我们收集了人口统计学数据，包括年龄、性别、种族、身高、体重、BMI、ASA分级和阿片类药物使用史（定义为过去6个月内接触过阿片类药物）。然后通过自动计算机程序从麻醉记录中确定术中使用美沙酮的患者，再由两名独立的研究成员确认，并将其分配到美沙酮组（M组），其余的被分配到常规组（R组）。术中使用美沙酮的决定完全基于主治麻醉医生的个人实践模式和对患者风险因素和禁忌证的评估。对M组患者，在麻醉诱导后给予一次5～10 mg的美沙酮静脉注射。所有其他止痛药物，包括静脉注射酮咯酸、静脉注射和口服氢吗啡酮、口服羟考酮、静脉注射和口服对乙酰氨基酚、患者控制的氢吗啡酮泵，在手术室时由主治麻醉医生酌情给予，术后由PACU和住院部的护士根据外科医生的指令给予。根据医院的标准协议，患者的疼痛评分采用0～10的数字评分表，其中0为无痛，10为可以想象的最痛，术后3小时内每1小时在PACU记录一次，然后由病房的护理人员每天记录1～3次。收集术后12小时内所有有记录的疼痛评分，并计算PACU、术后6小时和术后12小时的疼痛评分中值。我们从EMR中收集了术后12小时内所有有记录的阿片类药物使用情况，并据此计算出PACU、术后6小时和术后12小时的MME总用量。我们没有将数据收集扩展到术后12小时以后，因为在我们的实践中，大多数患者在满12小时之前就出院了。对于M组的患者，我们手动查看了术后7天EMR中的所有记录，包括呼吸抑制、血流动力学不稳定、精神状态改变、恶心和呕吐等对常规止吐药无反应的不良事件。

数据缺失的样本在统计分析中被剔除。根据数据分布情况，描述性统计使用平均值和标准差，或连续变量的中位数和第25及第75百分位数。分类变量使用频率和百分比进行总结。对标准化均数差（standardized mean difference, SMD）进行报告，而SMD＞0.15被认为是有统计学意义的差异。

对于单变量分析，由于我们的研究样本量小，数据分布不合理，我们进行了两独立样本t检验来比较暴露组和对照组之间的总MME的平均差异（mean difference, MD）。报告了95%置信区间。作为敏感性分析，我们还对结果的比较进行了传统的t检验。对于多变量分析，我们通过调整年龄、性别、种族、ASA和阿片类药物史等混杂因素进行了多元线性回归。对相应的效应大小（研究组之间的平均结果变化或变量的每单位变化）与它们相应的95%置信区间进行了报告。α值被设定为0.05，所有分析均使用R Studio统计软件（Ver. 2022, Boston, MA, USA）进行。

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结果

我们确定了185例患者，他们共进行了212次超过4小时的OMF手术（图1）。其中，没有人有药物使用障碍。对进行一次以上手术的患者，只分析了第一次手术。在17例患者中发现了术中静脉注射美沙酮的情况，这些患者随后被纳入M组，而其余患者（n=168）被纳入R组。收集了所有（n=185）患者在术后12小时内的疼痛评分。R组的4例患者没有疼痛评分记录，因此被排除在主要结果分析之外。患者的人口统计学数据见表1。如表2所示，M组在PACU、术后6小时和术后12小时的疼痛评分中位数[四分位距（interquartile range, IQR）]分别为0.00（0.00，5.50）、2.00（0.00，4.50）、2.00（1.50，4.50）；R组分别为5.00（2.00，7.00）、5.00（3.00，6.50）和5.00（3.00，6.12）。在三个时间点上，M组和R组的疼痛评分都有统计学上的显著差异（P=0.045，0.024和0.024）。经过多变量分析，差异仍有统计学意义。

图1 纳入患者并分配到美沙酮组和常规组。OMF，口腔颌面；M，美沙酮；R，常规。

表1 参与者的人口统计学数据（n=185）。注：在美沙酮组中，有阿片类药物使用史的患者明显更多。除白人、黑人和亚洲人以外的种族被报告为“其他”；如果是图表中没有的种族，则被报告为“NA”。SD，标准差；SMD，标准化均数差；BMI，身体质量指数；ASA，美国麻醉医师协会身体状况分级。
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表2 术后疼痛评分。注：与常规组相比，美沙酮组在所有三个时间点的疼痛评分都显著降低。*，统计学意义。PACU，麻醉后恢复室；IQR，四分位距。
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研究收集了185例患者的阿片类药物用药记录。如表3所示，M组在PACU、术后6小时和术后12小时的总MME（IQR）分别为4.51（2.52，7.70）、4.36（3.35，9.86）、6.75（4.50，9.86）；R组分别为5.03（3.02，10.03）、5.60（3.76，10.48）、8.85（4.75，14.00）。两组在三个时间点都没有统计学上的差异（P=0.527，0.557，0.396）。

表3 围术期阿片类药物消耗量MME。注：美沙酮组的术中阿片类药物使用量明显减少。术后三个时间点的阿片类药物消耗量没有统计学上的显著差异。MME，吗啡毫克当量；PACU，麻醉后恢复室；IQR，四分位距。
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M组从PACU转出的时间中位数为2.33小时，R组为2.47小时。两组之间从PACU转出的时间没有统计学差异（P=0.664）。对于M组的17例患者，在术后7天内的EMR中没有发现不良事件的记录，包括呼吸抑制、血流动力学不稳定、精神状态改变、常规必要的止吐药无效的恶心和呕吐。

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讨论

主要发现

研究显示，术中使用美沙酮与术后12小时内的疼痛评分较低有关，但术后阿片类药物消耗量没有差异。

优点和局限性

本研究是笔者所知的首个专注于OMF手术中使用美沙酮的研究，并增加了美沙酮是一种安全和有效的术后疼痛控制方式的证据。但本研究尚存在一些局限性。首先，样本量很小，尤其是美沙酮组，因为术中使用美沙酮的剂量还没有被临床医生广泛接受。我们正在积极努力延长研究时间，以寻找更多符合条件的患者。另外，许多患者在手术当天或术后第1天出院，使我们无法回顾性地收集手术24小时以后的疼痛和阿片类药物使用数据，若将研究设计为前瞻性，并收集相关数据，将能够解决这一问题。最后，由于我们依赖于EMR中的现有记录，一些没有记录在EMR中的轻度至中度阿片类药物相关的不良反应可能在本研究中被遗漏。

与类似研究的比较

Machado等人^[7]先前的荟萃分析认为，与其他阿片类药物相比，术中使用美沙酮可以减少术后疼痛，也可以减少术后阿片类药物的消耗。该荟萃分析纳入了对心脏、脊柱、腹部、妇科、骨科、泌尿科和减重手术的研究。术后疼痛控制往往是一个挑战，而最近积累的术中使用美沙酮的证据，特别是脊柱手术中高质量的随机对照试验^[10]，鼓励麻醉医生考虑使用美沙酮控制疼痛。可以看到，在笔者所在的中心，脊柱手术的术中使用美沙酮的剂量有所增加。然而，这还没有扩展到其他手术。本研究提出了新的证据，支持在OMF手术中特别使用美沙酮的益处。

大多数关于术中美沙酮的研究集中在术后24、48和72小时对于减少疼痛的益处^[10-12]，我们评估了术后12小时内的疼痛评分和阿片类药物消耗量，因为大多数患者在手术当天或第二天出院。我们发现美沙酮在术后12小时内对患者报告的疼痛评分有好处。这与以前对心脏病患者的研究相一致，该研究也显示在术后12小时内使用美沙酮会减少咳嗽带来的疼痛^[13]。应该注意的是，在我们的研究中，这种直接的镇痛益处是在术中实际使用较少阿片类药物的情况下出现的。

对研究结果的解释

术中美沙酮的镇痛益处可能是由于美沙酮使循环内阿片类药物的水平更稳定，使短效阿片类药物在滴定过程中的波动更少。我们的研究没有显示出其对减少术后阿片类药物消耗量有统计学差异，然而，M组有减少阿片类药物使用量的趋势。尽管样本量相对较小，但没有报告美沙酮的不良反应，再次证明单剂量0.1～0.2 mg/kg的静脉注射美沙酮是术后疼痛控制的安全选择。

意义和需要采取的行动

推广使用术中静脉注射美沙酮的另外两个障碍是其不可预测的药代动力学，以及独特的不良反应。美沙酮由细胞色素P450酶代谢^[14]，美沙酮具有较高的人际代谢变异性和多种药物相互作用，与其他阿片类药物相比需要更多的考虑。美沙酮的QTc延长效应使得在长期用药时必须进行密切的药物监测^[15]，但单次小剂量给药的不良反应仍有待研究。与以前的报告^[10]类似，我们的研究显示两组患者从PACU转出的时间没有差异。我们也没有在M组的17例患者中发现任何与美沙酮相关的不良反应，这与以前的报告一致^[12]。这些证据使我们怀疑术中使用美沙酮在非住院手术中的价值，因为在这种情况下，更好和更稳定的疼痛控制是特别有价值的，因为疼痛是患者出院的障碍，对回家的患者来说更难以管理。在Komen等人^[16]在非卧床手术中的试验研究中，在当天手术的患者中都使用了6 mg和9 mg的术中美沙酮的中位剂量，没有增加阿片类药物相关的不良反应。需要进一步的大规模临床研究来验证美沙酮的安全性。

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结论

在这项回顾性队列研究中，单剂量的术中美沙酮可以改善OMF手术后患者疼痛评分，但并不能减少术后阿片类药物的消耗量。需要更全面的大规模研究来验证美沙酮在不同手术人群中使用的安全性和有效性。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the editorial office, Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia, for the series “Opioid-free Anesthesia and Opioid-sparing Anesthesia in OMF Surgery”. The article has undergone external peer review.

Reporting Checklist: The authors have completed the STROBE reporting checklist. Available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-26/rc

Data Sharing Statement: Available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-26/dss

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://joma.amegroups.com/article/view/10.21037/joma-22-26/coif). The series “Opioid-free Anesthesia and Opioid-sparing Anesthesia in OMF Surgery” was commissioned by the editorial office without any funding or sponsorship. TH declares the NIH Grants from NS121233 and NS126029. TH takes the role as Statistical Editor in American Society of Anesthesiologists and the role as Statistical Editor in American Headache Society. JW serves as an unpaid editorial board member of Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia from August 2021 to July 2023 and served as the unpaid Guest Editor of the series. The authors have no other conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. This study was reviewed by Partners Human Research Institutional Review Board (protocol number: 2019P000449). The IRB has determined that this project meets the criteria for exemption 45 CFR 46.101(b)(#) and no informed consent was required. This study conformed to the provisions of the Declaration of Helsinki (as revised in 2013).

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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译者介绍
裴蓓
上海交通大学医学院临床医学八年制在读。（更新时间：2023-05-06）

审校介绍
夏明
上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科副主任医师，副教授，硕士研究生导师，人工智能课题组长。Journal of Medical Artificial Intelligence（JMAI）主编，Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia（JOMA）执行主编，中华口腔医学会口腔麻醉专业委员会全国常务委员，中华口腔医学会镇静镇痛专委会全国常务委员，中国康复医学会疼痛康复专委会全国委员。（更新时间：2023-05-06）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）